掲載誌：Archives of Clinical and Biomedical Research
掲載号 & ページ：Volume 5 (2): 230-261.
タイトル：
Complete remission of the severe advanced stage cancer by miRNA-mediated transcriptional control of Bcl-xL with Huaier therapy compared to the conventional chemotherapy with platinum (II) complex.
プラチナ（II）複合体を用いた従来の化学療法と比較した、槐耳療法を用いたBcl-xLのmiRNAを介する転写制御による重度進行期癌の完全寛解
著者 & 所属：Manami Tanaka1*, Tomoo Tanaka1, Fei Teng2, Hong Lin2, Ning Li3, Zhu Luo3, Sotaro Sadahito4, Toshiyuki Suzuki5, Ding Wei6 and Zhengxin Lu7
田中真奈実1*, 田中朝雄1, 滕飞2, 林宏2, 李寧3, 罗竹3, 貞廣荘太郎4, 鈴木俊之5,丁伟6, 陆正鑫7
1 株式会社ブラディオン医科学研究所
2 BGI-深圳
3 BGI-Japan
4亀田森の里病院外科
5東海大学医学部大磯病院外科
6 株式会社日本漢方新薬
7 盖天力製薬株式会社
受付：2021年3月27日、受理：2021年4月3日、発行：2021年4月12日
Abstract
Background: The severe advanced stage cancer has scarce choice of treatment except pain control. Conventional chemotherapy is commonly not applicable for these patients from severe adverse events and toxicity.
Objective: We have initiated genome-scope project for precise comprehension of anti-cancer effects of Huaier, with a comparison to the results by the treatment with platinum (II) complex (FOLFOX6, FORLFIRINOX, and Cisplatin : CDDP).
Methods: The RNA samples from the obtained peripheral blood from the volunteer patients were analyzed by total RNA and non-coding small RNA sequencing on BGISEQ-500 Platform. KEGG pathway classification was hired for the analysis of the obtained information of transcripts in the present study (https://www.genome.jp/kegg/),
Results: Here we present the successful remission and recovery from the severe advanced stage of 1) oesophageal squamous cell carcinoma, 2) pancreatic adenocarcinoma, and 3) colorectal adenocarcinoma. The complete remission was obtained in the patients treated with Huaier only, and Huaier and FOLFIRINOX combined therapy, although poor prognosis was predicted in these patients if only treated with platinum (II) complex chemotherapy, such as Cisplatin : CDDP, FOLFOX, or FOLFIRINOX. The efficacy of the treatment could be easily and typically confirmed by the improvement of the image analysis with a significant decrease of tumor markers such as CEA, CA19-9, and DUPAN-2 by the time course of Huaier administration. The KEGG pathway classification indicated the key for the recovery was the inhibition of Bcl-xL, which altered and rescued impaired function of multiple signal transduction pathways enhancing apoptosis, especially through the intrinsic mitochondria-mediated pathway. These changes were caused by the miRNA-mediated transcriptional control as reported. In contrast, platinum (II) complex caused significant down-regulation of the most of major signaling pathways, and that in signal transfer in central and peripheral nervous systems. In addition, one year of Cisplatin : CDDP treatment resulted in the complete destruction of RNA synthesis in the newly-borne cells, which inhibits spontaneous material synthesis, and in the end, the reproduction of damaged cells and tissues.
Conclusion: Thus, Huaier therapy is useful even for the recovery in the severe advanced stage of cancer, and that more careful and precise genomic monitoring is required to control the process of cancer treatment with platinum （II） complex.
抄録の和訳
背景：重度進行期の癌は、疼痛管理以外の治療法の選択肢がほとんどありません。従来の化学療法は、一般的に、重篤な有害事象および毒性からのこれらの患者には適用できません。
目的：白金（II）錯体（FOLFOX6、FORLFIRINOX、およびシスプラチン：CDDP）による治療の結果と比較して、槐耳の抗癌効果を正確に理解するため、ゲノムスコーププロジェクトを開始しました。
方法：ボランティア患者から得られた末梢血からのRNA検体は、BGISEQ-500プラットフォームでの総RNAおよび非コーディング小RNAシーケンシングによって分析されました。本研究で得られた転写産物の情報を分析するために、KEGGパスウェイ分類を採用しました（https://www.genome.jp/kegg/）。
結果：ここでは、1）食道扁平上皮癌、2）膵腺癌、3）結腸直腸腺癌、の重度の進行期からの寛解と回復の成功を示します。完全寛解は、槐耳のみ、および槐耳とFOLFIRINOXの併用療法で治療された患者で得られましたが、シスプラチン：CDDP、FOLFOX、またはFOLFIRINOXなどのプラチナ（II）複合化学療法のみで治療された場合、これらの患者では予後不良が予測されました。治療の有効性は、槐耳投与の時間経過によるCEA、CA19-9およびDUPAN-2などの腫瘍マーカーの有意な減少を伴う画像分析の改善によって容易かつ典型的に確認することができた。KEGG経路分類は、回復の鍵がBcl-xLの阻害であることを示しました。これは、特に内因性ミトコンドリア媒介経路を介して、アポトーシスを促進する複数のシグナル伝達経路の機能障害を変化させ、救済しました。これらの変化は、報告されているように、miRNAを介した転写制御によって引き起こされました。対照的に、プラチナ（II）複合体は、主要なシグナル伝達経路のほとんど、および中枢神経系と末梢神経系のシグナル伝達における有意なダウンレギュレーションを引き起こしました。さらに、1年間のシスプラチン：CDDP処理により、新たに生まれた細胞のRNA合成が完全に破壊され、自然発生的な物質合成が阻害され、最終的には損傷した細胞や組織の再生が阻害されました。
結論：したがって、槐耳療法は、重度進行期の癌の回復にも有用であり、プラチナ（II）複合体による癌治療のプロセスを制御するには、より注意深く正確なゲノムモニタリングが必要です。
キーワード：槐耳（Trametes robiniophila murr）; プラチナ（II）錯体（FOLFOX6、FOLFIRINOX、およびシスプラチン：CDDP）; KEGGシグナル伝達経路の特性評価; miRNAを介した転写制御; Bcl-xL（B細胞リンパ腫-特大）
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